项目背景

新一代麻药罗哌卡因（Ropivacaine）和左布比卡因（Levobupivacaine）、抗精神病药物硫利哒嗪（Thioridazine）、免疫抑制剂西罗莫司（Sirolimus）和他克莫司（Tacrolimus）、凝血酶抑制剂阿加曲班（Argatroban）、抗肿瘤抗生素山卓霉素（Sandramycin）等均是以L-哌啶甲酸或其衍生物为主要原料制得的。

L-哌啶甲酸及其衍生物具有生物活性和广泛的应用前景，目前L-哌啶甲酸的合成方法主要为化学合成法。化学合成L-哌啶甲酸过程复杂，合成转化过程费用高，会造成大量的污染。利用微生物发酵的方式生产L-哌啶甲酸，可以大幅降低成本，提高转化率，减少对环境的污染。

图1  大肠杆菌合成L-哌啶甲酸示意图

项目简介

项目团队采用pTrc99a单质粒，将三个关键合成基因串联表达，优化各个基因前面的控制转录和翻译的调控元件，将构建的质粒pLMAIP-04导入到底盘细胞改造的BL21（DE3）的感受态细胞中，得到L-哌啶甲酸异源合成代谢途径加强的高产基因工程菌。进一步通过化学和生物耦合技术，提高了底物L-赖氨酸转运至胞内的速率，缩短发酵时间，促进了L-哌啶甲酸的合成。然后基于细胞生理与过程信息化技术调控细胞代谢，进一步优化发酵培养基配方，根据关键原材料质量标准制定发酵工艺参数、获得高得率、高产量的发酵工艺。

图2  加强L-哌啶甲酸异源合成的代谢途径

本项目已进行1吨反应器中试研究和分离纯化研究，经济性好。哌啶甲酸产量可达到52.68 g/L左右，转化率90%，生产率为2.52g/L-h。

技术优势

1.使用发酵菌株属于定向进化并筛选后得到的，启动经优化的菌株，稳定性高达90%。

2.以赖氨酸无机盐培养基生产，分批补料发酵，L-哌啶甲酸产量高，转化率达90%。

3.技术路线成本低，经济效益高。

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